2025年11月24日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《鈣磷/硅類骨填充材料注冊審查指導原則（2025年修訂）（征求意見稿）》，并面向公眾公開征求意見，一起來看具體內(nèi)容。
2025年11月24日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《鈣磷/硅類骨填充材料注冊審查指導原則（2025年修訂）（征求意見稿）》，并面向公眾公開征求意見，一起來看具體內(nèi)容。
鈣磷/硅類骨填充材料注冊審查指導原則（2025年修訂）（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人對鈣磷/硅類骨填充材料注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導原則是對鈣磷/硅類骨填充材料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則中的鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃和玻璃陶瓷、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本指導原則中的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解和完全降解兩種情形，其中部分降解材料中未降解部分將長期原位留存，完全降解材料會在缺損部位實現(xiàn)自體骨修復(fù)。該指導原則未涵蓋含生長因子（如骨形成蛋白）的鈣磷/硅類骨填充材料、與膠原復(fù)合的鈣磷/硅類骨填充材料、含有納米級材料和/或納米工藝制成的鈣磷/硅類骨填充材料、復(fù)合可降解高分子材料（如聚乳酸類）的鈣磷/硅類骨填充材料、增材制造工藝的鈣磷/硅類骨填充材料、新型鈣磷/硅類骨填充材料等，但適用部分可根據(jù)產(chǎn)品材料屬性、結(jié)構(gòu)特征、生物力學特性及臨床使用要求，參考本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容。
二、注冊審查要點
注冊申報資料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品的命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關(guān)法規(guī)的要求，可采用國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱。醫(yī)療器械通用名稱由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。該類產(chǎn)品核心詞可為骨填充材料、骨修復(fù)材料、人工骨等。可增加表述產(chǎn)品材料成分、材料特性等特征詞，例如β-磷酸三鈣人工骨、可吸收生物玻璃骨填充物、可吸收復(fù)合材料人工骨。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-05-02，管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分
產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。主要組成材料、制備工藝原理、關(guān)鍵性能指標（如主要組分含量、固相液相配比、結(jié)晶度、孔徑分布、孔隙率等）不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。與申報產(chǎn)品配套使用的工具可作為同一注冊單元進行申報。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品描述
1.1結(jié)構(gòu)組成
申報資料中需明確產(chǎn)品材料的成分、性狀、配比、作用機理及符合標準，交付狀態(tài)、滅菌方式及貨架有效期等信息。明確申報產(chǎn)品所用原材料通用名稱、材料牌號（如有）、分子式、符合的相關(guān)標準（包括國家標準、行業(yè)標準、國際標準等）。對于尚無相應(yīng)標準的原材料，需明確質(zhì)量控制標準。
對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、宏孔和微孔尺寸（如平均孔徑、孔徑分布）、內(nèi)連接（如開孔孔隙率和/或孔連通率）。對于塊狀、柱狀、楔形等具有一定形狀的產(chǎn)品，描述其關(guān)鍵尺寸參數(shù)，如長度、寬度、高度（或厚度）、直徑、角度（如適用）等。可以結(jié)構(gòu)示意圖和/或?qū)嵨飯D進行說明，明確區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征內(nèi)容。
1.2器械及操作原理描述
描述申報產(chǎn)品的設(shè)計原理（如實現(xiàn)骨傳導的原理、各組分的作用原理、水化反應(yīng)的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理和性能（如適用）。
2.型號規(guī)格
明確產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸信息、各組成成分、含量、包裝形式和包裝材料（如適用）。對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。建議采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。需提供體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計特征的關(guān)鍵尺寸及公差信息，如塊狀產(chǎn)品的長度、寬度、高度、角度（如適用）等；顆粒型產(chǎn)品的粒徑范圍、裝量/容重；磷酸鈣類骨水泥固相、液相和添加劑成分、配比及裝量等。
3.包裝說明
說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。結(jié)合包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報產(chǎn)品的包裝信息（如材料、成分和尺寸等），以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。對于多組分組成的產(chǎn)品，如包含固相和液相部分的產(chǎn)品，需明示各相的包裝信息。
4.研發(fā)歷程
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。如有參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有），應(yīng)當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理和/或作用機理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、制造工藝、性能指標、應(yīng)用技術(shù)，以及適用范圍（如適用部位、指征）等方面的異同。性能指標的對比應(yīng)重點關(guān)注產(chǎn)品降解前后的理化表征、機械性能變化。明確產(chǎn)品有無使用新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能。
6.適用范圍和禁忌證
鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充。申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征，進一步說明其具體的適用人群、適用部位、最大可填充的缺損體積、配合使用的內(nèi)固定和/或外固定器械、是否與骨髓、血液等配合使用、使用注意事項等信息。
描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對禁忌證、相對禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形。
7.申報產(chǎn)品上市歷史
應(yīng)當提交申報產(chǎn)品上市情況、不良事件和召回以及銷售、不良事件及召回率相關(guān)資料。如不適用請予以說明。
8.配合使用器械
對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應(yīng)當提供批準文號和批準文件復(fù)印件。若申報產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當予以說明。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風險管理資料
注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。
風險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息（具體內(nèi)容參考GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》第10章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2 e)和f)部分）。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內(nèi)容，將風險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
明確產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各適用項要求所采用的方法及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標
產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的要求，同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的通用指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點，選擇適用項制定各項性能指標和檢驗方法，保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。
3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明
列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：明確各組成成分、含量及符合的標準、包裝形式和包裝材料（如適用）。提供產(chǎn)品關(guān)鍵尺寸信息及結(jié)構(gòu)圖并標識關(guān)鍵尺寸。
3.2性能指標
產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標需包括以下適用內(nèi)容：
對于磷酸鈣類生物陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應(yīng)考慮各成分含量、鈣磷比、晶相定性及定量（如晶相分析、結(jié)晶度）、總孔隙率、宏孔和微孔尺寸（孔徑范圍和分布）、內(nèi)連接（開孔孔隙率和/或孔連通率）、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（如顆粒型產(chǎn)品的粒度分布、塊狀尺寸）、容重、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。
對于鈣硅類生物活性玻璃和玻璃陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應(yīng)考慮各成分含量、晶相分析、體外沉積羥基磷灰石的測定、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、結(jié)晶度、比表面積、硬度、密度、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌、裝量等。
對于磷酸鈣類骨水泥，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應(yīng)考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標、晶相分析、固相鈣磷比；磷酸鈣類骨水泥工作時間和凝固時間、固化過程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、可注射性、溶解性、干燥失重、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無菌等。如組成部分為《中華人民共和國藥典》所涵蓋的品目，應(yīng)符合其適用部分。
除上述性能指標，申請人可根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍視情況規(guī)定產(chǎn)品的性能指標和試驗方法。對于不適用的性能指標，提供合理說明。
3.3檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
在附錄中更為詳盡地注明某些描述性特性內(nèi)容，如主要原材料（如紅外光譜）、關(guān)鍵的技術(shù)規(guī)格等。
3.5其他
對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品所具有的其他功能性、安全性指標，性能指標的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的要求。
對于配套使用的工具，請根據(jù)相關(guān)工具的使用要求和結(jié)構(gòu)特征等，制定相應(yīng)的性能指標。
4.產(chǎn)品檢驗
需提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。典型性產(chǎn)品的考慮因素包括組成材料、結(jié)構(gòu)、制備工藝、主要性能指標的最復(fù)雜情形。
5.研究資料
所提交研究資料需詳細列明具體試驗方法、試驗結(jié)果及結(jié)果接受依據(jù)等。
5.1原材料及工藝質(zhì)控
5.1.1原材料控制
明確產(chǎn)品原材料成分，說明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料的化學名稱、材料通用名稱、CAS號（如適用）、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、純度或等級、含量和組成比例、供應(yīng)商、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。提供原材料的確定依據(jù)及來源。應(yīng)保證產(chǎn)品質(zhì)量，明確所用原材料的質(zhì)控標準及生產(chǎn)過程中的檢驗指標和控制要求，用科學有效的方法進行表征，提交材料符合相應(yīng)標準的研究資料。對于外購的原材料，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、質(zhì)控協(xié)議/要求及原材料檢驗報告等支持性資料。
提供各原材料成分、配比的確定依據(jù)和研究資料；提供粉體制備和質(zhì)量控制的研究資料，重點關(guān)注鈣磷比、結(jié)晶度、純度和粒度分布等；使用造孔成型工藝加工的產(chǎn)品，需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標準和用量。
5.1.2工藝質(zhì)控
描述生產(chǎn)工藝流程，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。當某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應(yīng)的過程確認報告。明確生產(chǎn)過程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。
對于磷酸鈣類生物陶瓷，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋磷酸鈣粉體的合成、產(chǎn)品成型、干燥、燒成（如壓力、溫度、時間）等過程要素。以磷酸鈣粉體的合成為例，需包括合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標準（如純度、鈣磷比、粒徑分布）等。如外購粉體，則需提供質(zhì)量控制標準和相應(yīng)驗證資料。描述造孔劑去除的原理和過程，提交造孔劑及其反應(yīng)產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗證資料。
對于鈣硅類生物活性玻璃，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋熔制（壓力、溫度、時間）、成型等過程要素。對于呈塊狀、柱狀、楔形等具有一定形狀的玻璃陶瓷類產(chǎn)品，還需關(guān)注合成及成型（如冷卻條件）等工藝過程對結(jié)晶度的影響。
對于磷酸鈣類骨水泥，生產(chǎn)工藝流程中需明示各固相成分的合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標準（包括粒徑分布）、液相成分質(zhì)量控制標準等。
5.2化學/材料表征研究
磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫燒制而成。
鈣硅類生物活性玻璃通常為Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡(luò)形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡(luò)外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。
磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進凝固、提高強度、改善抗?jié)⑸⑿阅堋⒄{(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應(yīng)生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應(yīng)副產(chǎn)物之間的酸堿反應(yīng)保證水化反應(yīng)的持續(xù)進行。常規(guī)的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進行。
針對不同的骨填充材料，申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：
5.2.1磷酸鈣類生物陶瓷
提供生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如總孔隙率、宏孔和微孔尺寸、內(nèi)連接等）、相成分、結(jié)晶度的研究資料；生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)研究資料；浸提液pH值（考慮不同時間點）的研究資料；對于雙相磷酸鈣陶瓷，還需提供兩相配比的確定依據(jù)和研究資料。
5.2.2鈣硅類生物活性玻璃和玻璃陶瓷
提供終產(chǎn)品中各成分含量、密度、顯微結(jié)構(gòu)的研究資料；表明其處于玻璃態(tài)的研究資料；體外沉積羥基磷灰石的研究資料；浸提液pH值（考慮不同時間點）的研究資料；顆粒狀產(chǎn)品需提供粒度大小、分布及比表面積的研究資料。玻璃陶瓷產(chǎn)品還需開展晶相和結(jié)晶度的研究資料。
5.2.3磷酸鈣類骨水泥
明確固相和液相部分成分、配比及各組分發(fā)揮的作用、固相部分顆粒大小和分布、液相部分添加劑的添加目的、種類、劑量、固相和液相配比，提供上述配比和劑量的確定依據(jù)和材料表征研究資料；對于含有添加劑的液體組分，提供液體組分穩(wěn)定性研究資料。提供物質(zhì)混合均勻性驗證資料。提供固化過程中工作時間和凝固時間、pH值變化和溫度變化的研究資料；提供固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅堋⒘髯冃阅芎涂勺⑸湫阅艿难芯抠Y料，如推擠力、黏度與流動性、分散性等。提供固化后產(chǎn)物化學成分、浸提液pH值變化、鈣磷比、晶相分析（相成分、含量、結(jié)晶度）等研究資料；固化后產(chǎn)物結(jié)構(gòu)形貌特征研究，包括產(chǎn)品宏觀、微觀形貌特征、孔隙結(jié)構(gòu)尺寸（如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、內(nèi)部連通性等）的研究資料。
對于列入產(chǎn)品技術(shù)要求的化學/材料性能指標，需提供接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。
對于配套使用的工具，請根據(jù)實際情況，提供相應(yīng)的材料化學性能研究資料，包括材料化學性能表征資料以及與填充材料的適配性研究。
5.3物理和機械性能研究
對于塊狀、柱狀、楔形等具有一定形狀的產(chǎn)品，結(jié)合預(yù)期適用部位和臨床使用需求，提供相應(yīng)力學性能研究資料，如抗壓/抗彎強度、各向異性、楊氏模量、硬度等。
對于預(yù)裝載于注射器中的骨填充材料，注冊人需提交模擬使用性能研究資料，包括注射器推注性能、吸收液體（生理鹽水和/或血液）性能、推擠密度與結(jié)構(gòu)完整性、缺損部位填充性能等。
對于骨水泥類填充材料，提供產(chǎn)品抗?jié)⑸⑿阅苎芯抠Y料，驗證術(shù)中體液環(huán)境下材料成團性，避免材料流失導致植入?yún)^(qū)域塌陷；固化后力學性能（如抗壓強度、各向異性等）的研究資料。建議明確測試所用固化體的固化時間和狀態(tài)，充分考慮固化體的代表性。
對于配套使用的工具，請根據(jù)相關(guān)工具的使用要求和結(jié)構(gòu)特征等，提供相應(yīng)的物理機械性能研究資料。
對于列入產(chǎn)品技術(shù)要求的物理/機械性能指標，需提供接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。
5.4體外降解性能研究
提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14開展體外實時或加速降解試驗，或根據(jù)產(chǎn)品特性選擇體外降解評價方法，明確其確定依據(jù)。建議模擬產(chǎn)品臨床預(yù)期植入環(huán)境，評價產(chǎn)品的降解率、降解各時間點性能變化（如外觀形貌、機械性能等）以及降解產(chǎn)物（如溶液中Si、P和Ca元素含量分析、pH值變化），繪制降解曲線，分析產(chǎn)品降解率及降解產(chǎn)物對微環(huán)境的影響。提供降解周期及各觀察時間點的設(shè)定依據(jù)，需結(jié)合產(chǎn)品臨床預(yù)期使用情形，結(jié)合同類已上市產(chǎn)品降解性能論述該產(chǎn)品降解周期的可接受性，建議降解終點需達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。如采用加速降解試驗，提供試驗條件確定依據(jù)以及對實時降解的參考性。
5.5生物學特性研究
鈣磷/硅類骨填充材料預(yù)期設(shè)計可降解，并將降解產(chǎn)物釋放于患者。產(chǎn)品的生物相容性評價，需結(jié)合產(chǎn)品和降解產(chǎn)物研究，根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》中的審查要點進行風險評價，生物學評定終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性，需結(jié)合骨填充材料的預(yù)期臨床使用需求、物理和/或化學表征、降解性能等論證產(chǎn)品在上述各項生物學風險評定終點的安全性，必要時根據(jù)GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。
為觀察這類產(chǎn)品發(fā)揮預(yù)期用途時間內(nèi)骨長入及安全性（如釋放產(chǎn)物對骨生成的影響），通常需開展骨植入試驗，觀察時間至少為26周，多時間點觀察，具體可參照GB/T 16886.6進行。采用浸提液法進行生物學試驗時，對于刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗、致敏試驗、全身毒性試驗、Ames試驗等，應(yīng)同時考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。對于骨水泥類填充材料，應(yīng)按照臨床實際操作方法制作成使用狀態(tài)后進行生物學試驗。
5.6動物試驗研究
參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要開展動物試驗。
5.6.1試驗設(shè)計原則
除非有充分的證據(jù)證明申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、材料安全性、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能、機械性能變化和骨長入效果等，推薦使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》、YY/T 0511、YY/T 1575中相關(guān)要求進行試驗設(shè)計。宜考慮如下幾個方面：
動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損面積/體積。動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對試驗結(jié)果的影響。動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。
試驗分組：試驗設(shè)計應(yīng)進行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學性。建議至少包括試驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。
對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為對照組，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與試驗組一致。假手術(shù)組動物模型的骨缺損部位不進行處理。
觀察期的選擇：觀察期長短取決于動物種屬、缺損大小以及植入物的組成和設(shè)計。觀察期宜長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個觀察時間點。可根據(jù)體外降解試驗評估的降解時間確定觀察期，其觀察期至少設(shè)置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質(zhì)量損失的時間點）、組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全降解。
觀察指標的選擇：根據(jù)試驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學（如X射線、micro-CT、核磁等）、血液、尿液（如適用）、大體解剖、組織學（如HE染色、Masson染色等）、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學（如適用）性能指標等對產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進行評價。
5.6.2研究方案和總結(jié)報告
動物試驗研究應(yīng)包括研究方案和研究總結(jié)報告，具體內(nèi)容參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》。宜關(guān)注如下幾個方面：
試驗?zāi)康模荷暾埲烁鶕?jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定試驗?zāi)康摹τ诳山到猱a(chǎn)品，證明降解過程中安全性風險可接受，建議關(guān)注降解速率達到峰值時的植入部位生物學反應(yīng)，同時證明降解與新骨形成的速率基本匹配。對于部分降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周圍骨形成骨整合。
植入樣品：提供試驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
實驗動物：提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。
動物模型：提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
觀察時間點：以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
觀察指標：明確定性/定量的觀察指標，并描述指標設(shè)置與試驗?zāi)康闹g的對應(yīng)性。
取樣與樣品制備：描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。詳細描述采用的組織學切片制備技術(shù)和定性/定量的分析方法。
試驗結(jié)果：包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過顯微鏡觀察分別報告試驗樣品和對照樣品的植入物降解率、局部生物學反應(yīng)、新骨生成率及新骨成熟度。
結(jié)果評價：報告應(yīng)包括對試驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)的綜合評價及比較。如可通過大體解剖、組織病理學等方式評價降解產(chǎn)物對植入部位周圍組織的炎癥反應(yīng)；通過動物手術(shù)部位步態(tài)評分評價初期骨愈合情況；對試驗過程中異常情形須進行記錄和分析，如果發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細分析死亡的原因及與植入樣品和申報產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)性分析。
5.7清潔、滅菌研究
5.7.1 清潔要求
明確產(chǎn)品清潔要求，如細菌內(nèi)毒素質(zhì)控等，提供相應(yīng)的研究驗證資料。
5.7.2 滅菌工藝研究
該類產(chǎn)品一般為滅菌包裝交付，無菌保證水平（SAL）需達到10-6。需描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌工藝驗證報告。需提供滅菌方法對相關(guān)產(chǎn)品的適用性研究論證。
常見的滅菌方法包括環(huán)氧乙烷滅菌和輻照滅菌。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗證報告。需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據(jù)、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據(jù)，具體可參照GB 18280系列標準。
對于采用其他方法，如干熱滅菌，過濾除菌等，申請人需詳細論述選擇相關(guān)方法的理由和依據(jù)，并提供相應(yīng)的研究驗證資料。如采用干熱滅菌，可參考YY/T 1276；關(guān)于材料的滅菌適用性研究，可參考YY/T 1263。
5.7.3 EO殘留研究
若滅菌使用的方法涉及出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于環(huán)氧乙烷滅菌殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7中的相關(guān)要求。
5.8穩(wěn)定性研究
注冊申請人需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022年修訂版）》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。
5.8.1貨架有效期
貨架有效期的驗證試驗通常包括加速穩(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗證方式。無論是加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標準。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。如采用加速老化，需要論證老化溫度對產(chǎn)品性能的影響。
器械本身性能穩(wěn)定性需關(guān)注老化前后產(chǎn)品關(guān)鍵物理性能（如抗壓強度、可注射性能、平均推擠力等）和材料化學性能（如粒徑分布、晶相分析、凝固時間等）等。
5.8.2運輸穩(wěn)定性
需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械和包裝的特性和性能，包括完整性、清潔度和無菌性，造成不利影響。包裝性能研究參考GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗等。
（四）臨床評價資料
鈣磷/硅類骨填充材料產(chǎn)品未列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》的要求提交臨床評價資料。
1.同品種臨床評價
在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導原則》進行境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品的對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。
臨床評價需對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、使用部位、適應(yīng)證）、禁忌證、使用方法（如打壓植骨、注射植骨、需與血液配合使用、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事項（如可填充的最大缺損面積/體積等）、警告等臨床使用信息進行確認。鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充時，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形，上述兩種情形需分別開展相應(yīng)評價。
2.臨床試驗
申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導原則》。
申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》的要求提交相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還需符合YY/T 0466.1等相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求。說明書、標簽的內(nèi)容應(yīng)當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等需相互一致，并符合相關(guān)標準和規(guī)范要求。
說明書中涉及注冊證載明內(nèi)容的，應(yīng)與注冊證及其附件保持一致。同時，需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風險。
若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息應(yīng)綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息應(yīng)與研究資料一致。
說明書中需提供申報產(chǎn)品在各種使用情形下與內(nèi)固定和/或外固定裝置聯(lián)合使用的指導。當產(chǎn)品在臨床使用時需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說明書中予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應(yīng)過度填充或注射材料，以避免在填充部位產(chǎn)生張力。對于塊狀填充材料，說明書中需說明手術(shù)時是否可以進行切割，以及切割時保護產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)的方法。對于待混合類骨水泥類填充材料，說明書中需明確產(chǎn)品的工作時間和凝固時間。
（六）質(zhì)量管理體系文件
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
三、參考文獻
[1] 中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].